No auge da Guerra Fria, o maior agente da América conhecido como The Boss deserta para a União Soviética. Ao mesmo tempo, um extremista chamado Coronel Volgin dispara um míssil nuclear portátil de fabricação americana no escritório de design soviético OKB-754, provocando um incidente internacional. Para que a América limpe seu nome e evite a Terceira Guerra Mundial, um homem chamado John e codinome Naked Snake é despachado pela unidade de forças especiais FOX para assassinar a mulher que lhe ensinou tudo.